Nicotina y SARS-CoV-2: COVID-19 puede ser una enfermedad del sistema colinérgico nicotínico.

1. Introducción Hasta el 20 de abril, casi 1,7 millones de personas en todo el mundo han sido diagnosticadas con la enfermedad del virus de la corona 2019 (COVID-19), una pandemia que ha evolucionado a partir de la aparición de una nueva cepa de coronavirus, el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo (SARS-CoV-2), en China. Se han reportado más de 170,000 muertes, mientras que ciertamente hay muchos más casos de enfermedad más leve que no han sido diagnosticados y confirmados oficialmente debido a la capacidad limitada de prueba en la mayoría de los países. La pandemia es una emergencia mundial debido a la rápida transmisión de la enfermedad y el potencial de abrumar a los sistemas de salud, y se espera que tenga considerables impactos económicos y de salud. Los posibles factores contribuyentes, su posible papel en la infección relativamente alta, las tasas de mortalidad entre países y el origen se han estudiado recientemente [1, 2]. Este nuevo brote se ha evaluado adicionalmente para conocer el conocimiento actual sobre coronavirus en base a una breve historia de epidemiología, patogénesis, manifestación clínica de la enfermedad, así como estrategias de tratamiento y prevención [3]. La búsqueda de posibles estrategias antivirales protectoras y terapéuticas es motivo de especial preocupación urgente [4]. Si bien en la mayoría de los casos, especialmente en personas jóvenes sin ninguna comorbilidad, se espera que la enfermedad sea relativamente leve, hay una proporción sustancial de pacientes que desarrollan complicaciones y necesitan apoyo de la unidad de cuidados intensivos e intubación mecánica. En una serie de casos de 1099 pacientes en China [5], el 6,1% de los casos sufrieron el punto final primario compuesto de admisión a una unidad de cuidados intensivos, el uso de ventilación mecánica o la muerte. Los pacientes con enfermedad grave suelen presentar disnea e hipoxemia poco después del inicio de la enfermedad, y pueden progresar rápidamente a insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) e insuficiencia multiorgánica [6]. Los predictores de resultados adversos incluyen niveles elevados de marcadores inflamatorios y citocinas proinflamatorias. Un estudio de 150 casos de COVID-19 informó que niveles elevados de proteína C reactiva (PCR), ferritina e IL-6 se asociaron con la muerte [7]. La IL-6, una importante citocina proinflamatoria, se elevó en casos fatales de COVID-19 en otro estudio de 191 pacientes [8]. Otro estudio de 452 pacientes informó que aquellos con enfermedad grave mostraron linfocitopenia, neutrofilia, niveles bajos de monocitos, eosinófilos y basófilos, y niveles elevados de biomarcadores relacionados con la infección y citocinas inflamatorias [9]. El examen patológico de un caso en China reveló daño alveolar difuso bilateral, descamación de neumocitos, formación de membrana hialina e infiltrados inflamatorios mononucleares intersticiales [10]. La citometría de flujo de sangre periférica reveló niveles reducidos de células T CD4 + y CD8 +, que sin embargo estaban hiperactivadas, y una concentración elevada de CCR6 + Th17 proinflamatorio en las células T CD4 +. Tales hallazgos son características del SDRA y se asemejan a las características observadas en el SARS y el Síndrome Respiratorio del Medio Oriente [11,12]. También se observó vasculitis sistémica [10]. Por lo tanto, parece que la desregulación inmune puede estar implicada en la fisiopatología del COVID-19 grave.

2. Tormenta de citoquinas Si bien durante décadas el pensamiento común sugirió que cada respuesta inmune a la invasión antigénica siempre fue beneficiosa para evitar el daño potencial, los estudios en la década de 1980 identificaron que las células inmunes producen proteínas con propiedades pleiotrópicas, que tienen el potencial de ser beneficiosas o dañinas [13]. Se descubrió que las proteínas, llamadas citocinas, causan manifestaciones clínicas similares a la sepsis, como inestabilidad hemodinámica, fiebre e inflamación localizada [14,15]. Las citocinas son importantes para mediar tanto el reclutamiento de células inmunes como los complejos mecanismos de control de señalización intracelular que caracterizan la inflamación y el control de infecciones. Son expresadas por numerosas células, incluidos los macrófagos, los monocitos, las células B y las células T, promueven la diferenciación de las células T auxiliares y estimulan las células CD4+ [16]. Si bien la activación del sistema inmune es importante en la lucha contra los patógenos, la desregulación de la producción de citoquinas puede conducir a efectos incontrolados que pueden ser perjudiciales para la salud [16,17]. La tormenta de citoquinas (también llamada síndrome de activación de macrófagos) es una respuesta inflamatoria sistémica que puede desencadenarse por una variedad de factores, como infecciones y medicamentos [18]. Representa un fracaso de la respuesta inflamatoria para volver a la homeostasis. La actividad inmune no regulada resultante puede conducir a daños catastróficos en los tejidos. El término apareció por primera vez en 1993 en un artículo relevante para la enfermedad de injerto contra huésped [19]. Posteriormente, la tormenta de citoquinas fue un fenómeno reconocido tanto en infecciones virales como bacterianas. Se ha estudiado especialmente en infecciones virales como la neumonitis por citomegalovirus, el virus de la gripe y el SARS-CoV [[20], [21], [22], [23]]. Bermejo-Martin y col. [21] reclutó a pacientes hospitalizados y ambulatorios durante la primera ola de gripe pandémica en 2009 (nvH1N1) y examinó los efectos de las respuestas del huésped inmune a la evolución de la enfermedad leve o grave mediante la medición de los niveles séricos de varias quimiocinas y citocinas. Encontraron un aumento dramático de mediadores que estimulan las respuestas Th-1 y Th-17 (que son responsables de atacar a los patógenos intracelulares y eliminar los patógenos durante las reacciones de defensa del huésped) entre los pacientes hospitalizados graves en comparación con los casos más leves de infección por nvH1N1 durante la pandemia de 2009. La tormenta de citoquinas puede provocar lesiones pulmonares agudas y un mayor progreso hacia el SDRA. Esto se caracteriza por la infiltración local de las células inflamatorias, el aumento de la permeabilidad vascular y la propagación sistémica de mediadores inflamatorios que pueden causar síntomas similares a la sepsis sistémica [23]. Si bien el enfoque en la detección de tormentas de citoquinas se basa principalmente en la medición de citocinas en la circulación sistémica, se ha sugerido que la medición de mediadores inflamatorios sistémicos puede subestimar el alcance de la cascada inmunológica que tiene lugar localmente en tejidos profundos como el tracto respiratorio [23]. Teniendo en cuenta lo anterior, controlar la respuesta inflamatoria puede ser una forma efectiva de prevenir el daño colateral causado por la activación excesiva del sistema inmune para eliminar los patógenos.

3. Vía antiinflamatoria colinérgica. Desde principios de la década de 2000, el sistema nervioso colinérgico ha sido identificado como una vía importante que modifica y controla la respuesta inflamatoria. La disección quirúrgica del nervio vago en ratones condujo a una mayor producción de TNF y una respuesta excesiva a la administración de endotoxinas, mientras que la estimulación eléctrica del nervio vago inhibe la síntesis de TNF y previene la respuesta inflamatoria aguda [[24], [25], [26]]. Varios modelos experimentales en animales que inducen citocinas proinflamatorias, como sepsis, isquemia-reperfusión y pancreatitis, han demostrado que la estimulación vago mejora los resultados. Este efecto está mediado por la subunidad α7 del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) en los macrófagos [27]. Los ratones con deficiencia de la subunidad α7 exhibieron una mayor producción de TNF inducida por endotoxina, y la inervación eléctrica del vago no logró reducir los niveles de TNF en suero [27]. Los linfocitos B también expresan α7 nAChR. Los macrófagos parecen ser muy sensibles a la acetilcolina, lo que sugiere que cualquier fuente de acetilcolina, incluso de fuentes no neuronales como las células epiteliales y endoteliales, también podría modular la actividad de los macrófagos adyacentes [25]. Además del TNF, la acetilcolina inhibe otras citocinas proinflamatorias, como el grupo B1 de alta movilidad (HMGB1), IL-1 e IL-6 [28]. La modulación de la respuesta inflamatoria e inmune por parte del sistema nervioso central (SNC) a través del nervio vago se basa en la comunicación bidireccional entre los sistemas inmune y nervioso. Las fibras del nervio vago aferente, ubicadas en el núcleo del tracto solitario, proporcionan información sensorial al SNC sobre el estado inflamatorio que puede provocar la transmisión de señales eferentes, que se originan en el núcleo motor dorsal, para controlar la respuesta inflamatoria [29]. Tal respuesta es rápida y localizada, a diferencia de la red antiinflamatoria difusible, que es lenta, distribuida, no integrada y dependiente de gradientes de concentración [25].

4. Nicotina, sistema colinérgico nicotínico y COVID-19 Se sabe que fumar aumenta el riesgo de susceptibilidad y gravedad a la infección respiratoria [30,31]. Teniendo en cuenta que COVID-19 fue declarado por la Organización Mundial de la Salud como una pandemia, se esperaría una carga de enfermedad considerable entre los aproximadamente 1.100 millones de fumadores, especialmente en países con alta prevalencia de tabaquismo. Por lo tanto, hubo preocupaciones comprensibles sobre este subgrupo de población [32]. Además, las enfermedades relacionadas con el tabaquismo, como la enfermedad cardiovascular y la EPOC, también son factores de riesgo establecidos para los resultados adversos en COVID-19 [33]. China fue el primer país afectado por la pandemia y tiene una alta prevalencia de tabaquismo. En 2018, la prevalencia del tabaquismo en la población fue del 26,6%, con una prevalencia mucho mayor en los hombres (50,5%) que en las mujeres (2,1%) [34]. Por lo tanto, se esperaría una alta prevalencia de tabaquismo entre los pacientes con COVID-19, incluso si el tabaquismo no afectara negativamente la susceptibilidad y la gravedad de la enfermedad. El 23 de marzo, un análisis preliminar realizado por algunos miembros de nuestro grupo examinó los datos de 5 series de casos de pacientes hospitalizados con COVID-19 de China, y calculó una prevalencia de tabaquismo del 10,2% (IC del 95%: 8,7-11,8%) mientras que el estimado esperado la prevalencia fue del 31,3% (IC 95%: 8,7-11,8%) [35]. El análisis se amplió aún más el 3 de abril al examinar 13 estudios chinos y 5960 pacientes hospitalizados con COVID-19, con una prevalencia combinada de tabaquismo de 6.5% (IC 95%: 4.9–8.2%) [36]. En esa fecha, presentamos por primera vez una hipótesis sobre los posibles efectos beneficiosos de la nicotina, que posteriormente se amplió [37]. Si bien hubo limitaciones en el análisis del estudio, principalmente debido a la incapacidad de ajustar los factores de confusión, los hallazgos de baja prevalencia de tabaquismo entre pacientes hospitalizados con COVID-19 en China fueron consistentes en todos los estudios y de acuerdo con las series de casos de EE. UU. [38, 39]. La hipótesis original se basaba en las propiedades antiinflamatorias de la nicotina a través del sistema antiinflamatorio colinérgico, reconociendo que la enfermedad parecía implicar una desregulación de la respuesta inmune a la invasión viral. Obviamente, es inapropiado sugerir que cualquiera debe comenzar a fumar o continuar fumando debido a las morbilidades bien establecidas relacionadas con el hábito de fumar y la gran cantidad de productos químicos potencialmente tóxicos en el humo del cigarrillo. Además, es poco probable que cualquier otro compuesto en el humo del cigarrillo de tabaco, además de la nicotina, esté implicado en los beneficios potenciales observados en los fumadores. Además, debido a los efectos adversos del tabaquismo y al hecho de que muchos fumadores sufrirían comorbilidades (como enfermedades cardiovasculares, EPOC, etc.), se espera que los beneficios potenciales de la nicotina se reduzcan cuando se observen en los fumadores. La nicotina es un agonista colinérgico. Por lo tanto, es un inhibidor importante de las citocinas proinflamatorias que actúan a través de la vía antiinflamatoria colinérgica a través de α7-nAChR. La nicotina inhibe TNF, IL-1, IL-6 y HMGB1, mientras que no inhibe las citocinas antiinflamatorias como la IL-10 (Li et al., 2011; [28]). Los modelos animales in vivo encontraron que la nicotina es protectora contra el SDRA inducido por lipopolisacáridos al reducir la infiltración de leucocitos y los mediadores proinflamatorios en el líquido de lavado broncoalveolar (Ni et al., 2011; Mabley et al., 2011). Tales efectos son relevantes para COVID-19 ya que la tormenta de citoquinas parece ser el sello distintivo en casos severos [40,41]. Varias citocinas proinflamatorias, como IL-1β, IL-2, IL-6, IL-17, IL-8, TNF y CCL2 están elevadas en pacientes con COVID-19 [42]. Se ha propuesto el tratamiento con medicamentos anti-IL-6 anti-TNF y los ensayos clínicos ya están en marcha [43,44]. Sin embargo, puede ser más efectivo inhibir varias citocinas en lugar de selectivamente, mientras que algunos inhibidores de citocinas están asociados con un riesgo elevado de infecciones oportunistas [45]. Además, es posible que medir los niveles sanguíneos de citocinas inflamatorias no refleje con precisión el alcance del desequilibrio inmune que existe localmente en los pulmones. En cualquier caso, el sistema antiinflamatorio colinérgico proporciona un mejor control y modulación de la respuesta de las citocinas en comparación con el bloqueo de un solo agente, y la nicotina podría contribuir eficazmente a mantener una respuesta inmune equilibrada contra la infección viral. Por lo tanto, es posible que las manifestaciones clínicas de la tormenta de citoquinas en pacientes con COVID-19 sean el resultado de la disfunción de la vía antiinflamatoria colinérgica. Se sabe que el SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como receptor para la entrada celular [46]. ACE2 tiene propiedades vasodilatadoras, antiinflamatorias y antioxidantes bien establecidas. Los estudios sobre fumar y ACE2 son contradictorios. Los estudios publicados antes de la pandemia de COVID-19 informaron que fumar y la nicotina regulan negativamente la ACE2 [47,48]. Sin embargo, estudios más recientes sugieren que regulan al alza ACE2 [[49], [50], [51]]. Actualmente no hay evidencia que sugiera que la regulación positiva de ACE2 se asocie con una mayor susceptibilidad o gravedad a COVID-19. De hecho, la regulación positiva de ACE2 parece ser protectora contra el daño tisular causado por el SARS-CoV-2. Se ha encontrado que ACE2 protege a los ratones del desarrollo de SDRA [[52], [53], [54]]. Los datos de estudios experimentales de SARS sugieren que la infección y la replicación continuas de SARS-CoV-2 inducen una baja regulación inmediata de ACE2 que puede estar implicada en el daño a los órganos y la gravedad de la enfermedad [55]. El apoyo adicional para el papel beneficioso de ACE2 proviene de los datos de que los estrógenos parecen regular de forma ascendente ACE2 mientras que los niños y los adultos más jóvenes tienen niveles más altos de ACE2 en comparación con las personas mayores [56,57]. Al mismo tiempo, las mujeres, los niños y los jóvenes tienen síntomas más leves de COVID-19. Si es precisa y verificada, la regulación positiva de ACE2 observada recientemente en los fumadores probablemente se induce como un mecanismo de defensa para contrarrestar los efectos de la angiotensina II. Probablemente hay un equilibrio dinámico entre ACE y ACE2, que cambia continuamente, dependiendo de los estresores y los estímulos. Por lo tanto, existe incertidumbre sobre si la nicotina afecta la progresión de COVID-19 a través del eje renina-angiotensina-aldosterona y no se conoce interacción entre los receptores ACE2 y nAChR. Es importante destacar que ACE2 se expresa en varias regiones del cerebro. Las regiones donde las fibras aferentes vagales terminan y las fibras eferentes vagales se originan exhiben expresión de ACE2 [58,59]. La neuroinvasión es una característica común de los coronavirus [60]. Anosmia y ageusia han sido reportadas por pacientes con COVID-19 [61]. El SARS-CoV-2 puede ingresar al SNC a través del torrente sanguíneo o a través del nervio olfativo a través de la placa cribiforme [62,63]. Una serie de casos de 214 pacientes informó que el 36,4% tenía manifestaciones neurológicas [64]. Por lo tanto, es posible que el virus pueda infectar las áreas terminales de las fibras aferentes del vago o el origen de la fibra eferente del vago causando una baja regulación de ACE2 y resultando en una inflamación local que podría interrumpir la vía antiinflamatoria colinérgica y desregular la respuesta inflamatoria. La nicotina podría tener propiedades protectoras contra la posible inflamación cerebral causada por el SARS-CoV-2, mediada a través de α7-AChR [65].

Un parámetro notable en relación con la anosmia y la edad observada entre los pacientes con COVID-19 es que estas son manifestaciones no motoras características y prodrómicas de la enfermedad de Parkinson [66,67]. Si bien ageusia no se ha estudiado ampliamente, la alteración olfativa es una característica muy común, observada en hasta el 95% de los pacientes con enfermedad de Parkinson [67] y este síntoma puede aparecer varios años antes del inicio de los síntomas motores. No hay mejora olfativa con los agonistas de dopamina [68,69]. A diferencia de la población general donde el tabaquismo se asocia con una función olfatoria deteriorada, los fumadores con enfermedad de Parkinson experimentan menos disminución en el sentido olfativo en comparación con los no fumadores, lo que sugiere un efecto protector del tabaquismo (Sharer et al., 2015). Esto se explica por el hecho de que el fenómeno se ha relacionado con el deterioro de la transmisión colinérgica [70], mientras que la nicotina mejoró el deterioro olfativo en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson [71]. El bulbo olfatorio tiene una rica red de nAChR, pero los α7 nAChR también pueden expresarse en los terminales axonales de las neuronas receptoras olfativas [72]. Si bien esto puede sugerir una infección cerebral facilitada a través del transporte anterógrado a lo largo del nervio olfativo, es posible que las neuronas receptoras olfativas puedan actuar como sensores virales de primera línea e iniciar una respuesta inmune rápida [73]. Esto explicaría los síntomas leves en pacientes con COVID-19 con pérdida olfatoria. En cualquier caso, la anosmia puede representar otro signo de disfunción del sistema colinérgico nicotínico en COVID-19. Una característica destacada de COVID-19 es la coagulopatía que produce complicaciones tromboembólicas. Se notificó tromboembolismo venoso en el 25% de los pacientes que no estaban bajo tromboprofilaxis, y se asoció con una mayor tasa de mortalidad [74]. Los parámetros de coagulación anormales también se asociaron con una supervivencia deficiente [75]. Aunque el tromboembolismo venoso es un factor de riesgo bien conocido de cualquier infección grave, los mecanismos adicionales como el daño endotelial, el aumento de la permeabilidad vascular y la oclusión microvascular pueden estar implicados en COVID-19 [76]. Es importante señalar que las plaquetas expresan α7-AChR funcionales [77], mientras que la deficiencia hematopoyética de α7 nAChR aumenta la inflamación y la actividad plaquetaria [78]. Recientemente, se descubrió que la acetilcolina es un inhibidor endógeno de la activación plaquetaria [79]. Por lo tanto, la disfunción del sistema colinérgico nicotínico podría estar implicada en las complicaciones trombóticas y vasculares de COVID-19. 5. COVID-19 podría ser una enfermedad del sistema colinérgico nicotínico La observación de una baja prevalencia de pacientes hospitalizados con COVID-19 en China condujo al desarrollo de una hipótesis de que la nicotina podría tener efectos protectores al mejorar la vía antiinflamatoria colinérgica [36]. A medida que más estudios presentaron las manifestaciones clínicas, los hallazgos de laboratorio y la progresión de la enfermedad en pacientes con COVID-19, se hizo evidente que el sistema colinérgico nicotínico podía explicar la mayoría (si no todas) las características de la enfermedad. Sería improbable que un solo "sistema de defensa" mejorara todas las manifestaciones diversas y complejas de COVID-19, a menos que ese "mecanismo de defensa" fuera el objetivo del huésped viral. ¿Podría ser eso posible?

El SARS-CoV-2 parece haberse originado de un coronavirus de murciélago. Ji y col. [80] llevaron a cabo un análisis exhaustivo de la secuencia junto con el sesgo relativo del uso de codones sinónimos e informaron que el virus pudo haber sido un virus recombinante entre el coronavirus de murciélago y un coronavirus de origen desconocido [80]. Un posible huésped intermedio podría haber sido un coronavirus de serpiente. Teniendo en cuenta que las toxinas del veneno de serpiente son antagonistas competitivos de la acetilcolina en el receptor α7-nACh con alta afinidad, decidimos explorar la hipótesis de que el SARS-CoV-2 puede haber adquirido secuencias por cualquiera de los intermedios potenciales, y aún no definidos, a través de recombinación genómica Comparamos las secuencias de proteínas entre el SARS-CoV-2 y las neurotoxinas del veneno de serpiente. Pudimos identificar regiones con una homología de cuatro o cinco aminoácidos entre el coronavirus y varias moléculas de neurotoxina (p. Ej., SARS-CoV-2 en comparación con alfa Bungarotoxina, Fig. 1A; SARS-CoV-2 y alfa-Cobratoxina, Fig. 1B).

Fig. 1. Alineamiento BLAST-P de la proteína SARS-CoV-2 contra alfa Bungarotoxina (A) y alfa-Cobratoxina (B) indicando regiones con alta similitud.

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que estas secuencias en las proteínas SARS-CoV-2, que son similares a los sitios activos de una neurotoxina, pueden provocar la unión a nAChR y afectar negativamente su función al evitar la acción de la acetilcolina. 6. La nicotina como un tratamiento potencial para COVID-19 La nicotina podría actuar como un agonista competitivo para los nAChR que podrían restaurar la función comprometida del sistema colinérgico nicotínico. Esto puede ser factible mediante la reutilización de productos de nicotina farmacéutica ya aprobados (para otras indicaciones), como parches de nicotina para uso de no fumadores, o incluso mediante el uso de estos productos como ya se indicó (es decir, como sustitutos de fumar) entre los fumadores actuales. Estos productos están disponibles sin receta en la mayoría de los países. Han sido administrados terapéuticamente en no fumadores por afecciones neurológicas y enfermedad inflamatoria intestinal durante períodos más largos de los que serían necesarios para COVID-19 [[81], [82], [83]]. No se observó responsabilidad por abuso en no fumadores a pesar de ser administrado durante varias semanas [82,83]. Además de las encías y los parches, la nicotina se puede administrar por inhalación, con el uso de un nebulizador u otros sistemas de aerosol, si es necesario. La administración de nicotina podría agregarse además de las opciones antivirales u otras opciones terapéuticas para COVID-19. Al restaurar y reactivar la vía antiinflamatoria colinérgica, probablemente podría lograrse una supresión más universal de la tormenta de citoquinas en comparación con la administración de inhibidores de una sola citocina. También debe examinarse la necesidad potencial de proporcionar productos farmacéuticos de nicotina a los fumadores y usuarios de otros productos de nicotina que experimentan síntomas abruptos de abstinencia de nicotina cuando están hospitalizados por COVID-19 o tienen como objetivo seguir los consejos médicos para dejar de fumar. Además, si la hipótesis sobre los efectos beneficiosos de la nicotina es válida, los fumadores que dejan de consumir nicotina cuando están hospitalizados se verán privados de estos beneficios. En Francia, la Red de Prevención de Adicciones (RESPADD) recomienda oficialmente el uso de terapias de reemplazo de nicotina para los fumadores cuando están hospitalizados por cualquier enfermedad [84]. Los ensayos clínicos dictarán enfoques futuros y el papel de la nicotina en COVID-19, mientras que otros estudios experimentales deberían examinar la afinidad del virus con los nAChR.

7. Conclusiones En conclusión, notamos que la mayoría de las características clínicas del COVID-19 severo podrían explicarse por la desregulación del sistema antiinflamatorio colinérgico. La observación de que los pacientes eventualmente desarrollan una tormenta de citoquinas que resulta en un rápido deterioro clínico, condujo al desarrollo de una hipótesis sobre la serie de eventos asociados con los resultados adversos en COVID-19 (Fig. 2).

Fig. 2. Progresión de COVID-19 después de la infección por SARS-CoV-2.

Una vez que alguien se infecta con SARS-CoV-2, el sistema inmunitario se moviliza. A medida que el virus se replica, los desechos o viriones celulares y virales pueden interactuar con los nAChR bloqueando la acción de la vía antiinflamatoria colinérgica. Si la respuesta inmune inicial no es suficiente para combatir la invasión viral en una etapa temprana, la replicación extensa y prolongada del virus eventualmente bloqueará una gran parte de la vía antiinflamatoria colinérgica comprometiendo seriamente su capacidad para controlar y regular la respuesta inmune. La acción incontrolada de las citocinas proinflamatorias dará como resultado el desarrollo de tormentas de citoquinas, con lesión pulmonar aguda que conduce a SDRA, trastornos de la coagulación y falla multiorgánica. Según esta hipótesis, COVID-19 parece convertirse eventualmente en una enfermedad del sistema colinérgico nicotínico. La nicotina podría mantener o restaurar la función del sistema antiinflamatorio colinérgico y así controlar la liberación y la actividad de las citocinas proinflamatorias. Esto podría prevenir o suprimir la tormenta de citoquinas. Esta hipótesis debe ser examinada en el laboratorio y en el entorno clínico.

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